ALCALOIDES

En este importante grupo de compuestos se incluyen principios activos dotados de actividades marcadas y/o de toxicidad. La palabra alcaloide fue utilizada por primera vez por W. Meissner en el primer cuarto del siglo XIX (1819) para designar algunos compuestos activos que se encontraban en los vegetales y que poseían carácter básico. Mas tarde, Winterstein y Trier (1910) definieron los alcaloides, en un sentido amplio, como compuestos básicos, nitrogenados, de origen vegetal o animal.
A lo largo de la primera mitad del siglo XIX se aislaron numerosos alcaloides. En 1805 Sertürner separó el primero, la morfina de Papaver somniferum. Posteriormente y por citar alguno mas, Pelletier y Caventou aislaron la estricnina en 1817, la quinina en 1820 y la coniína en 1826. La narcotina fue aislada por Robiquet en 1817 y la codeína en 1832. Runge descubrió la cafeína en 1820 y Mein la atropina en 1831. El primer alcaloide que se consiguió sintetizar fue la coniína en 1886, después se fueron sintetizando muchos mas, aunque en algunos casos su síntesis es complicada y cara y, en otros casos no ha sido aún posible realizarla.
Por otra parte, no debemos olvidar que los primeros pasos de la farmacología experimental se iniciaron con el estudio de alcaloides. Magendie (1783-1855) fue el primero en estudiar la actividad farmacológica de algunos de estos compuestos en animales de experimentación. Centró principalmente sus trabajos en el alcaloide aislado de la nuez vómica (Strychnos nux-vomica L.), estricnina. Este alcaloide es un estimulante neuronal muy tóxico y se utiliza todavía como raticida. Posteriormente Claude Bernard (1813-1878), continuó con los ensayos de la actividad farmacológica de otros alcaloides como los que se encuentran en el curare, la nicotina del tabaco, el opio y los alcaloides que contiene y algunos otros.
En la actualidad se conocen mas de 5000 alcaloides, restringidos a un número corto de familias botánicas y se continúa investigando en la búsqueda de nuevos compuestos pertenecientes a este grupo. Su distribución es abundante en Angiospermas, especialmente Dicotiledóneas, siendo familias particularmente ricas: Apocynaceae, Asteraceae, Loganiaceae, Papaveraceae, Rubiaceae, Ranunculaceae, Solanaceae, etc. Entre las Monocotiledóneas destaca su presencia en dos familias: Amaryllidaceae y Liliaceae. Aparecen raramente en hongos, Criptógamas y Gimnospermas.
Desde el punto de vista químico, todos los alcaloides son compuestos nitrogenados, estando en la mayoría de los casos el nitrógeno formando parte de un heterociclo y en algunas ocasiones formando parte de una cadena abierta. Están constituidos además por carbono e hidrógeno, muchos llevan oxígeno, lo que les confiere una serie de propiedades físicas (sólidos, cristalizables), y raramente suelen contener azufre.
Algunos autores hacen una diferenciación entre alcaloides verdaderos, protoalcaloides y pseudoalcaloides. Los primeros serían compuestos de origen vegetal, con nitrógeno heterocíclico, con carácter básico y siempre procedentes de aminoácidos. Los protoalcaloides son aminas simples, con nitrógeno no heterocíclico, también con carácter básico y formados biogenéticamente a partir de aminoácidos y los pseudoalcaloides tendrían las propiedades de los alcaloides pero su biosíntesis no sería a partir de aminoácidos. Esta diferencia entre los alcaloides no es compartida por muchos autores ya que excluye auténticos alcaloides como son la efedrina, colchicina o cafeína, por citar algunos de interés. De acuerdo con Hesse (1978), el límite existente entre alcaloides y no alcaloides dentro las sustancias naturales que contienen nitrógeno, es un tanto arbitrario y puede situarse en diferentes posiciones según el interés de los investigadores. En general se excluyen del grupo de alcaloides, las aminas biógenas, aminoácidos, aminoazúcares y compuestos como la tiamina o vitamina B1, que a pesar de tener nitrógeno heterocíclico y actividad fisiológica, está ampliamente distribuida en la materia viva.
La mayor parte de los alcaloides conocidos son de origen vegetal si bien se ha aislado alguno de animales, como la samandarina de las glándulas de la piel de Salamandra maculosa o diversos alcaloides de artrópodos. Generalmente en las plantas no se encuentran como bases libres sino en forma de sales unidos a ácidos orgánicos banales como el ácido cítrico, málico, succínico, etc. En algunas ocasiones se unen a ácidos orgánicos específicos como al ácido mecónico en el opio o al ácido trópico en las Solanáceas tropánicas. También se encuentran a veces unidos a taninos o a azúcares, otras veces están como amidas o como ésteres. Normalmente se trata de bases débiles, pero algunos son bases fuertes o también compuestos neutros o anfóteros, es decir que pueden actuar a la vez como bases y como ácidos.
Los alcaloides van a poseer estructuras químicas muy diversas lo que además de dificultar su definición, explica el abanico de actividades farmacológicas que pueden presentar. Entre las diferentes actividades podemos destacar: actividad sobre el sistema nervioso central, como por ejemplo la morfina aislada de las cápsulas de adormidera y del opio, que deprime el SNC y produce una marcada analgesia, o la cafeína, que por el contrario excita el SNC; otros alcaloides presentan actividad sobre el sistema nervioso autónomo, como por ejemplo la pilocarpina de las hojas de jaborandi, con propiedades parasimpaticolíticas, la atropina aislada de las hojas de belladona con actividad anticolinérgica, o la efedrina de las sumidades de efedra útil como vasoconstrictor en casos de asma por sus propiedades simpaticomiméticas; en algún caso como por ejemplo la cocaína aislada de las hojas de coca, la actividad es anestésica local (hoy prácticamente este alcaloide no tiene utilidad en terapéutica, pero sí un extenso comercio como droga de abuso); actividad sobre el corazón, como la quinidina aislada de las cortezas de quina, con propiedades antiarrítmicas; la colchicina, alcaloide que se encuentra en el cólchico y presenta actividad en el ataque agudo de gota; alcaloides como vincristina o vinblastina del Catharanthus roseus, con actividad antitumoral que han resultado de gran eficacia en el tratamiento de determinado tipos de cáncer; etc.
Por otra parte, se encuentran en algunas especies vegetales alcaloides especialmente tóxicos y que es preciso conocer como la aconitina de la raíz de acónito, o la coniína de la cicuta o alcaloides pirrolizidínicos del género Senecio responsables de la toxicidad hepática originada por estas especies.
Dada la actividad/toxicidad tan marcada en muchos de estos compuestos, en bastantes ocasiones no se emplean las plantas que contienen alcaloides sino los alcaloides aislados de las mismas, bien controlados y dosificados.
Su clasificación es compleja pudiéndose acometer desde distintos puntos de vista. En el momento actual parece ser la clasificación biogenética la de elección, es decir, según su origen o formación en el vegetal. Esta clasificación está bastante relacionada, en la mayoría de los casos, con la clasificación química que venía siendo la utilizada en tiempos anteriores.
Así, puesto que una gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminoácidos, bien de cadena abierta o aromáticos, la clasificación puede realizarse de la siguiente forma:

I.- Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropánicos, pirrolizidínicos, piperidínicos y quinolizidínicos.
II.- Alcaloides derivados del ácido nicotínico.
III.- Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos.
IV.- Alcaloides derivados del triptófano: indólicos y quinoleínicos.
V.- Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos
VI.- Alcaloides derivados del ácido antranílico.
VII.- Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos.
VIII.- Otros alcaloides: bases xánticas.

I.- ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: TROPÁNICOS, PIRROLIZIDÍNICOS, PIPERIDÍNICOS Y QUINOLIZIDÍNICOS.

Alcaloides tropánicos
Son alcaloides que poseen una estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico, compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en forma de silla. La disposición espacial del grupo alcohólico situado sobre el C3, determina la existencia de dos tipos de estructuras tropánicas: 3-α-hidroxitropano o tropanol (hiosciamina, atropina, escopolamina) y 3-β-hidroxitropano o pseudotropanol (cocaína, tropococaína).
Los ácidos orgánicos pueden ser alifáticos (butírico, angélico, tíglico, etc.) o aromáticos (trópico, apotrópico, truxílico).
Los alcaloides derivados del 3-α-tropanol son especialmente abundantes en la familia Solanaceae. De las plantas que contienen este tipo de alcaloides se mencionarán, puesto que prácticamente no se emplean como tales en la terapéutica, las solanáceas belladona, estramonio y beleño. Los derivados del 3-β-tropanol se encuentran en las Erythroxylaceae y en concreto en la hoja de coca, Erythroxylum coca Lam. var. coca y E. novogranatense de la que se conocen dos variedades. Estas hojas no se utilizan mas que en las zonas de origen (Perú, Ecuador, etc.), mascadas, para suprimir la sensación de fatiga y hambre o en forma de infusión “mate de coca”. La mayor parte de la producción se destina a la extracción de cocaína, para su comercio ilícito. La cocaína es un anestésico local que se utilizó en pequeñas intervenciones quirúrgicas pero que en la actualidad prácticamente no se emplea, solo en alguna formulación magistral. Sin embargo hay que destacar que fue el modelo para diversos anestésicos tópicos sintéticos.
Alcaloides pirrolizidínicos
Los alcaloides pirrolizidínicos son sustancias muy tóxicas que carecen de aplicación a la terapéutica. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis máximas toleradas. Los efectos tóxicos, más importantes para compuestos que poseen estructura de diéster macrocíclico, se manifiestan de forma crónica, cursando con dolores abdominales, ascitis, pérdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatología es consecuencia de una oclusión importante del sistema venoso hepático que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides también actúan como agentes mutágenos, teratógenos e inductores de tumores hepáticos. Se localizan en diferentes familias botánicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. Algunas, como el tusílago o la consuelda, se utilizan como plantas medicinales en distintos preparados terapéuticos sin que esté demostrada claramente su eficacia. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidínicos se mencionarán simplemente, como ejemplo, consuelda, tusílago y senecios, aunque dentro de este grupo también estarían por ejemplo eupatorio ( Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L. Boraginaceae).

Alcaloides quinolizidínicos
En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenéticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocíclica nitrogenada bicíclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcaloídicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque también se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae.
Por lo general pueden considerarse como sustancias tóxicas (hepatotóxicas, neurotóxicas, teratógenas) con excepciones como es el caso de la esparteína, alcaloide volátil que aunque a altas dosis también es tóxico, figura en algunas farmacopeas por su acción sobre el corazón.

II.- ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA
Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacológicas de gran interés.
Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamínicos, cuyo nitrógeno no forma parte de un heterociclo y son considerados por ello, por algunos autores, como protoalcaloides y no como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina de las sumidades de efedra, de la que hablaremos posteriormente o la mescalina del peyote, con propiedades alucinógenas.
Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinoleínicos, derivados químicamente de la isoquinoleína si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleínicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o aún mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina. Su biosíntesis tiene lugar a partir del aminoácido descarboxilado o de un homólogo, al que se une generalmente otro aminoácido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprénica.
Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinoleínas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de interés. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinoleínicos. Según su formación en el vegetal y su estructura química podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los más interesantes:
- Bencilisoquinoleínicos
- Aporfínicos
- Morfinanos
- Protoberberinas
- Bisbencilisoquinoleínicos
- Fenetilisoquinoleínicos
- Isoquinolein-monoterpénicos.

Entre los bencilisoquinoleínicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum), aunque en la actualidad se prepara por síntesis, dotado de propiedades espasmolíticas. Entre los derivados de la aporfina se puede destacar la boldina, alcaloide colagogo y colerético procedente del boldo, que también se incluye a continuación. No podemos dejar de citar, entre los derivados del morfinano, la morfina. Obtenida a partir del opio y de las cápsulas de adormidera es considerado el analgésico por excelencia pero inductor de dependencia física y psíquica y tolerancia. Las protoberberinas se forman también a partir de la benciltetrahidroisoquinoleina, no suelen utilizarse aisladas, pero si se emplean algunas drogas que las contienen como la fumaria o la amapola de California. Alcaloides dímeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, corresponden a los bisbencilisoquinoleínicos. Los curares son extractos complejos constituidos por especies vegetales diversas y dotados de actividad relajante muscular. Se utilizaron durante mucho tiempo como venenos para la caza, en la actualidad alguno de estos alcaloides se emplean como pre-anestésicos. En el grupo de los fenetilisoquinoleínicos citaremos la colchicina (Colchicum autumnale), derivado tropolónico, tóxico, de elección en el tratamiento del ataque agudo de gota. Por último y para no hacer demasiado larga esta introducción, citaremos entre los derivados isoquinolein-monoterpénicos los alcaloides de las ipecacuanas (Cephaelis spp.) como la emetina o la cefelina, que poseen propiedades eméticas y antidisentéricas.

III.- ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTÓFANO Y OTROS ALCALOIDES
Alcaloides derivados del triptófano
Los alcaloides derivados del triptófano constituyen el grupo más numeroso de alcaloides. La mayor parte proceden de la triptamina, producto de la descarboxilación del triptófano, que se une en casi todos los casos a otras unidades como son las unidades acetato, mevalonato, secologanósido (aldehído monoterpénico) y otras. Podemos por tanto hablar de varios subgrupos dentro de los alcaloides indólicos de los que citaremos a continuación los principales:
a) Alcaloides simples, derivados normalmente de la triptamina. Aquí se incluirían por ejemplo los alcaloides alucinógenos del peyote como la psilocina.
b) Alcaloides derivados de la β-carbolina, biogenéticamente formados por condensación de un aldehído o cetoácido con la triptamina. Los alcaloides de algunas especies alucinógenas de la zona del Amazonas o los de la pasiflora, son de este tipo.
c) Alcaloides procedentes de la ciclación de la triptamina, como la eserina o fisostigmina del Haba del Calabar (Physostigma venenosum), inhibidor de la colinesterasa que en la actualidad prácticamente no se utiliza en terapéutica.
d) Alcaloides derivados de la ergolina, su estructura química corresponde a la unión de un indol con una quinoleína hidrogenada, aquí se encuentran los alcaloides del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea).
e) Alcaloides indolmonoterpénicos, proceden de la unión de la triptamina con el secologanósido. En este amplio grupo de compuestos se encuentran estructuras químicas muy diversas como la estricnina, alcaloide muy tóxico con actividad estimulante medular y procedente de la nuez vómica (Strychnos nux-vomica) o, la reserpina, alcaloide antihipertensivo aislado de la rauwolfia (Rauwolfia sp.).
f) Alcaloides quinoleínicos, biogenéticamente incluidos en el subgrupo anterior ya que su biosíntesis se realiza a partir del triptófano por unión al secologanósido vía estrictosidina pero químicamente su estructura deriva de la quinoleína.
Como ya se ha indicado, en el grupo de alcaloides indólicos se incluyen los principios activos de numerosas plantas medicinales. Sin embargo, debido a que en muchos casos su actividad farmacológica o toxicidad es muy potente (alcaloides de la vinca, alcaloides del cornezuelo de centeno, etc.), solo se emplean en fitoterapia algunas de ellas. Es el caso, por ejemplo, de pasiflora o de uña de gato o, en menor medida, de quina.

Alcaloides derivados de la histidina
La histidina es un aminoácido con un anillo pentagonal dinitrogenado del cual derivan los alcaloides imidazólicos. Estos alcaloides constituyen un grupo muy pequeño y de localización muy restringida en la naturaleza. Únicamente merece la pena citar en este grupo las hojas de jaborandi, Pilocarpus sp. perteneciente a la familia de las Rutaceae y de las que se extrae la pilocarpina, alcaloide con actividad parasimpaticomimética que se emplea principalmente en forma de colirio en el tratamiento del glaucoma.

Alcaloides terpénicos
Aunque algunos autores consideran que estos compuestos son pseudoalcaloides, para nosotros se trata de auténticos alcaloides. Se forman a partir del isopreno vía ácido mevalónico. Los más interesantes y que deben conocerse además por su toxicidad, son los formados por unión de cuatro unidades isoprénicas es decir, los diterpénicos. Pueden constar de 19 o de 20 átomos de carbono por lo que se habla de norditerpenos o de diterpenos. Se encuentran principalmente en especies de la familia Ranunculaceae. Entre las plantas medicinales con este tipo de alcaloides citaremos la raíz de acónito.

Bases púricas (bases xánticas)
Químicamente derivan del anillo de la purina formado por condensación de una pirimidina con un imidazol. Las bases púricas con mayor interés por su utilización en terapéutica son tres metilxantinas: 1,3,7-trimetilxantina, 1,3-dimetilxantina y 3,7-dimetilxantina, conocidas respectivamente como cafeína, teofilina y teobromina. Presentan características especiales como es su comportamiento como anfóteros o el hecho de ser solubles en agua caliente, por lo que para muchos autores no se trata de auténticos alcaloides.
Las metilxantinas tienen un efecto estimulante sobre el Sistema Nervioso Central, originando un aumento de la capacidad de alerta y pudiendo inducir a dosis elevadas nerviosismo, temblores e insomnio. Son broncodilatadoras, por relajación del músculo liso bronquial, especialmente la teofilina. Sobre el corazón tienen efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos y sobre los vasos producen por lo general dilatación, aunque pueden inducir vasoconstricción en el lecho vascular cerebral. Por otro lado, las metil xantinas presentan un ligero efecto diurético consistente en un aumento de la filtración glomerular y una disminución de la reabsorción tubular.
Parece ser que el mecanismo de acción de estos alcaloides está relacionado con la inhibición de las fosfodiesterasas del AMPc y en menor medida del GMPc, incrementando por ello las concentraciones de estos importantes mediadores celulares.
Precisamente este AMPc actúa como regulador celular de los enzimas implicados en el metabolismo energético, induciendo una disminución de la síntesis de glucógeno y una activación de la glucogenolisis y de la lipolisis en las células hepáticas, adipocitos y células musculares. Por esta razón, las acciones de las drogas que contienen estos alcaloides presentan cierta similitud con las de las catecolaminas en cuanto a su influencia sobre el metabolismo energético.
La cafeína es consumida de forma habitual por la mayoría de la población mundial. Se encuentra presente en diversas plantas, especialmente en el café, té, cola, guaraná y mate.

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